Handihaler spiriva 90

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El tiotropio HandiHaler en la EPOC: un análisis de seguridad abstracta del vídeo presentado por David MG Halpin David MG Halpin, 1 Roald Dahl, 2 Christoph Hallmann, 3 Achim Mueller, 3 Donald Tashkin 4 1 NHS SW, hospital Royal Devon y Exeter, Exeter, Devon, Inglaterra, Reino Unido 2 Centro de Alergia, hospital Universitario de Odense, Odense, Dinamarca 3 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH 4 Departamento de Medicina, Escuela David Geffen de Medicina de la UCLA, los Angeles, CA, EE. UU. Introducción: el tiotropio se prescribe para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y entregados a través de HandiHaler (general y por separado) en pacientes con EPOC. Palabras clave: tiotropio, HandiHaler enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sigue siendo la cuarta causa de muerte en el mundo, a pesar de que es prevenible y tratable. Es una causa importante de morbilidad y mortalidad, y se prevé que su carga económica y social para aumentar en las próximas décadas debido al aumento de los factores de riesgo y el envejecimiento de la población. 1 Aunque se caracteriza por el flujo de aire espiratorio (medido por el volumen espiratorio forzado en 1 segundo FEV 1), la EPOC se asocia con una mayor incidencia de comorbilidades como la enfermedad cardiovascular (CV), deterioro musculoesquelético, y la diabetes mellitus, que pueden afectar a los resultados y puede resultar en eventos adversos no previstos (EA). Además, los pacientes se prescriben a menudo una serie de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades concomitantes, así como su EPOC, por lo que es importante para evaluar la seguridad a largo plazo y la eficacia de los tratamientos respiratorios. Bromuro de tiotropio (Spiriva 9 tiotropio ha estado disponible desde 2002 como una formulación de polvo seco de dosis única entregada a través de la HandiHaler g una vez al día). 11 El tiotropio HandiHaler siendo el tratamiento de mantenimiento de la EPOC más prescrito en todo el mundo (con más de 31 millones de pacientes-año de uso). 16 Los resultados de los impactos a largo plazo potenciales entendimiento sobre la función con tiotropio (UPLIFT g versus placebo, se concentraron en pacientes con alteraciones conocidas del ritmo cardiaco al inicio del estudio. 11, 18 metanálisis posteriores basados ​​en datos agregados y las revisiones de la misma Respimat g , incluyendo pacientes con arritmias cardíacas al inicio del estudio. 29 El propósito de este informe es describir los resultados de todos los ensayos Handihaler tiotropio controlados con placebo juntos, así como por separado. este análisis de seguridad siguió una metodología similar a las descritas por Kesten et al 26 y Celli et al 24 y se describe el riesgo de EA mediante el cálculo de una razón de tasas (RR). los datos de 35 Fase III y tiotropio IV clínica ensayos completos a partir de julio de 2012 (lista en la Tabla 1) fueron incluidos. de éstos, 28 ensayos utilizaron polvo seco de bromuro de tiotropio (emitido a través de la duración HandiHaler se incluyeron en el análisis de la tabla 1 de pruebas clínicas incluyeron en el análisis agrupado Nota: a. los estudios incluidos en Kesten et al 26 meta-análisis. Abreviaturas: BI, Boehringer Ingelheim NCT, Ensayos Clínicos Nacionales (clinicaltrials. gov) número identificador. Los ensayos utilizaron criterios de inclusión y exclusión similares. Los pacientes que tenían un diagnóstico de la EPOC con FEV1), de moderada a severa pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos, mientras que en todos los otros estudios, sólo se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal grave. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes, y todos los protocolos fueron aprobados por un comité de ética. Todos los ensayos permitieron el uso concomitante de las teofilinas, los corticosteroides inhalados (ICS), las dosis diarias moderadas de corticosteroides orales (siempre que la dosis era estable), y de acción corta), 205.266 y 205.372, también permite el uso de LABA según lo prescrito. EA informes de eventos adversos que ocurren durante el período en riesgo (definido como el período durante el cual el paciente recibió el fármaco del estudio y hasta 30 días a partir de entonces) fueron reportados por el investigador. Las definiciones de los AA y AA graves (AAG), seguido de la Conferencia Internacional sobre la Armonización directrices. 30 La causa de la muerte fue adjudicada por un comité de criterios de valoración clínicos en los estudios de 205.235 y 205.372 solamente. Por lo tanto, se utilizaron los términos preferidos notificados por el investigador (PT) para el análisis combinado en lugar de los términos adjudicadas. Categorización de los acontecimientos adversos Todos los EA fueron codificados según el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) versión 15.0. El diccionario ofrece PT individuales, y asigna el PT a los llamados órganos y sistemas (SOC). En algunos casos, los PTs se asignan a más de un SOC, en cuyo caso el SOC que era más relevantes para la AE ha sido seleccionado. Para capturar los puntos finales clínicos de interés más global, y para mejorar la precisión de las estimaciones de la tasa, los PT de diferentes SOC se combinaron y se refiere como puntos finales de farmacovigilancia (FV). Cuando sea factible y apropiado, con el fin de estandarizar y facilitar la comparación, se han utilizado las consultas MedDRA estandarizados (SMQs), en lugar de los puntos finales de PV. Un enfoque similar se ha utilizado y se describe en las publicaciones anteriores. 24, 26 Un criterio de valoración combinado de eventos adversos cardiovasculares (ECV) se incluyó en el análisis. El criterio de valoración compuesto representado FAE en los trastornos cardíacos y trastornos del SOC SOC vasculares combinadas con IM (mortal y no mortal), accidente cerebrovascular (fatal y no fatal), y la muerte súbita, muerte cardiaca repentina, como los TEs la muerte cardíaca. MACE con resultados fatales se hace referencia a MACE tan fatal. El criterio de valoración clínica MI fue definida por el MI sub-SMQ (amplio), mientras que para el criterio de valoración clínica de un punto final PV fue utilizado en el análisis. Un paciente puede estar representado en varias IPs, pero fue representado sólo una vez cuando los datos se muestran de acuerdo con un término combinado, es decir, SOC, PV punto final / SMQ, o maza. Con el fin de ajustar la duración de los tratamientos en los diferentes ensayos clínicos, las tasas de incidencia (IRS) se calcularon de la siguiente manera: el número de pacientes que experimentaron un evento / años-paciente en riesgo. Tiempo en riesgo fue el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de un evento predeterminado. Para los pacientes que no experimentaron un evento específico, la duración más corta entre el momento de la muerte o el tiempo para finalizar el tratamiento se utilizaron 30 días (análisis durante el tratamiento). Para medir la fuerza del efecto, RR de incidencia de tiotropio versus placebo se calcularon sobre la base de un Cochran1 indica una disminución del riesgo con tiotropio. De los 28 pacientes-año de exposición HandiHaler) tiotropio. Las características demográficas basales fueron similares entre los grupos de tratamiento (Tabla 2). La cohorte fue predominantemente masculina (se realizaron 75,4 ensayos Tabla 2 iniciales de los pacientes Características Notas:. A Incluye los pacientes con terapia combinada b estudio excluyó a 205.257, para los que no pudieron ser mapeados diagnósticos C listadas como enfermedad concomitante (comorbilidad al inicio del estudio codificado para.. renal y / o trastornos urinarios) Abreviaturas:.. CV, FEV cardiovasculares 1 volumen espiratorio en 1 segundo FVC forzados, obligados capacidad, ICS, LABA corticosteroide inhalado, de acción prolongada-SD, desviación estándar vitales en general, el 62,6 IC:. 3,25 1,23, 8,60). 11, 18 (para algunos de los subgrupos, hubo al menos un ensayo con los pacientes en un solo grupo de tratamiento, y por lo tanto no hay estadísticas podrían derivar no RR se muestra para los subgrupos). Tabla 3 Resultados Intermedios (por cada 100 pacientes-año) y RR para todos los acontecimientos adversos, por subgrupos Notas: a Significativamente diferente de 1. b estudio excluyó a 205.257, para los que no pudieron ser mapeados diagnósticos. c Para los subgrupos, hay al menos un ensayo con los pacientes en un solo grupo de tratamiento, por lo tanto no hay estadísticas se derivan (sin RR se muestra para los subgrupos). Abreviaturas: AE; IC evento adverso, intervalo de confianza del FAE, evento adverso grave IR, RR tasa de incidencia, proporción de la tasa SAE, acontecimiento adverso grave. Cardiovascular y EA respiratoria agrupado CV y ​​condiciones respiratorias basado en categorías clínicas de interés para la salud pública, o en posibles asociaciones fisiopatológicos propuestos por cualquiera de los informes publicados anteriores o posibles mecanismos biológicos, son reportados en el presente análisis, con AES y reacciones adversas graves que se muestran en las Tablas 4 y 5. respectivamente. Tabla 4 Resultados Intermedios (por cada 100 pacientes-año) y RR para cardiacas, vasculares y respiratorias Notas EA: un SOC primaria. b Significativamente diferente del punto final 1. c PV (véase el cuadro S1 para más detalles). d SMQ insuficiencia cardiaca (estrecho). sub-SMQ cardiopatía isquémica otra enfermedad isquémica del corazón e SMQ (amplio). f SMQ sub-SMQ cardiopatía isquémica MI (amplio). Abreviaturas: AE, evento adverso AF, CI fibrilación auricular, la confianza EPOC intervalo, IR enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la tasa de incidencia MI, PV infarto de miocardio, RR farmacovigilancia, proporción de la tasa SMQ, diccionario normalizado Médico en las actividades de regulación consulta SOC, órganos y sistemas. Tabla 5 Resultados Intermedios (por cada 100 pacientes-año) y RR para cardiacas, vasculares y respiratorias Notas AAG: un SOC primaria. b Significativamente diferente del punto final 1. c PV (véase el cuadro S1 para más detalles). d SMQ insuficiencia cardiaca (estrecho). sub-SMQ cardiopatía isquémica otra enfermedad isquémica del corazón e SMQ (amplio). f SMQ cardiopatía isquémica sub-SMQ infarto de miocardio (amplio). Abreviaturas: AF, fibrilación CI auricular, la confianza EPOC intervalo, IR enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la tasa de incidencia MI, PV infarto de miocardio, RR farmacovigilancia, proporción de la tasa de SAE, seria evento adverso SMQ, diccionario normalizado Médico en las actividades de regulación y consulta del SOC, órganos y sistemas . En total, 8,0 IC: 1,61 1,04, 2,49) (Tabla 4). En general, se analizaron 4,4 grupos por separado (Tabla 5). Los principales eventos adversos cardiovasculares y MACE MACE fatales se muestran en la Tabla 6. No hubo evidencia de un mayor riesgo de MACE (RR 95 grupos por separado (Tabla 6). Tabla 6 RI (por cada 100 pacientes-año) y RR para MACE, por inhalador escriba Notas: una muerte Incluyendo desconocida MACE fatal incluye los siguientes términos: Soc. cardíaco (mortal) o SOC vascular (mortal) o SMQ cardiopatía isquémica sub-SMQ infarto de miocardio (ancho) (fatales) o PV accidente cerebrovascular (fatal) o repentina PT muerte o PT muerte cardiaca o súbita de origen cardíaco PT muerte o la muerte PT Abreviaturas:. IC, intervalo de confianza del IR, la tasa de incidencia de MACE, evento cardiovascular adverso PT, PV preferida plazo, RR farmacovigilancia, proporción de la tasa SMQ, Diccionario médico estandarizado para las actividades de regulación consultas SOC, órganos y sistemas. AEs anticolinérgicos potenciales reacciones adversas graves y se representan en las Tablas 7 y 8. respectivamente. Los criterios de valoración que se muestran fotovoltaicos son un resumen de los EA por presuntos o eventos, potenciales, hipotéticas que pueden ser consecuencia de la farmacología anticolinérgico. Tabla 7 RI (por cada 100 pacientes-año) y RR para potenciales Notas AEs anticolinérgicos: un SOC primaria. b glaucoma SMQ (estrecho). punto final c PV (véase el cuadro S1 para más detalles). d Significativamente diferente de 1. e SMQ perforación gastrointestinal, ulceración, hemorragia u obstrucción. f SMQ hiperglucemia / diabetes mellitus de nueva aparición (estrecho). depresión g SMQ y la autolesión (excluyendo el suicidio y autolesión) (estrecho). Abreviaturas: AE; IC evento adverso, intervalo de confianza del IR, PV tasa de incidencia, RR farmacovigilancia, proporción de la tasa SMQ, diccionario normalizado Médico en las actividades de regulación consulta SOC, órganos y sistemas. Tabla 8 RI (por cada 100 pacientes-año) y RR para potenciales reacciones adversas graves Notas anticolinérgicos: un SOC primaria. b glaucoma SMQ (estrecho). punto final c PV (véase el cuadro S1 para más detalles). d SMQ perforación gastrointestinal, ulceración, hemorragia u obstrucción. e SMQ hiperglucemia / diabetes mellitus de nueva aparición (estrecho). f depresión SMQ y la autolesión (excluyendo el suicidio y autolesión) (estrecho). Abreviaturas: IR, PV tasa de incidencia, RR farmacovigilancia, proporción de la tasa de SAE, evento adverso grave SMQ, diccionario normalizado Médico en las actividades de regulación consulta SOC, órganos y sistemas. La boca seca (RR 95 grupos se analizaron por separado (datos no mostrados) Como se señaló anteriormente, había un riesgo numéricamente menor de muerte en el grupo de tiotropio (RR IC 95:.. 0.90 0.79, 1.01) Figura 1 representa todas las causas FAE por . juicio mayoría de los ensayos individuales se asociaron con una amplia CI, algunos de los cuales exhibió mayor RI para el grupo de tiotropio Figura 1 Número de eventos, el tiempo en situación de riesgo, y los RR para todas las causas FAE Notas:.. los estudios incluidos en Kesten y col RR 26 meta-análisis no pudo ser calculado para los estudios donde 0 eventos ocurridos en uno o en ambos grupos de tratamiento Abreviaturas:.. BI, Boehringer Ingelheim IC, intervalo de confianza del FAE, fatal RR evento adverso, la tasa de relación de la Tabla 9 representa las causas más comunes de muerte según SOC (con una frecuencia de se redujo adicionalmente a las vías respiratorias, torácicas y del mediastino, así como para los trastornos cardíacos (Tabla 9). Tabla 9 RI (por cada 100 pacientes-año) y RR para FAE acuerdo con SOC y PT un Notas: a SOC con una frecuencia de al menos 3 SOC, órganos y sistemas. evaluación de la seguridad a largo plazo del tratamiento es esencial para la prescripción de los médicos. El presente análisis de la seguridad refleja la base de datos de seguridad grande de los estudios controlados con placebo con tiotropio, un (más de 10 años) el tratamiento de larga data para la EPOC. Este análisis de 24.555 pacientes, que se suma a la última revisión de seguridad completa de 2009 (17.014 pacientes), 26 incluye los datos de los ensayos con Respimat. Este análisis de seguridad muestra que los RI para AES y eventos adversos graves totales fueron significativamente menores en el grupo de tiotropio en comparación con aquellos en el grupo placebo, mientras que la incidencia de la FAE fue numéricamente inferior en el grupo de tiotropio. En el ensayo de tiotropio HandiHaler. FAE por el SOC y PT no pusieron de manifiesto un desequilibrio entre los grupos placebo y tiotropio, ya sea en lotes o por tipo de inhalador. Como era de esperar, los EA anticolinérgicos conocidos (tales como sequedad de boca, estreñimiento, obstrucción intestinal y retención urinaria) fueron más frecuentes en el tiotropio en comparación con el grupo placebo, aunque no eran reacciones adversas graves. El tamaño de la base de datos del paciente grande y amplia exposición de tiotropio en términos de años de pacientes proporcionan una estimación robusta de los RI para estos efectos y permiten una correcta evaluación de los riesgos y beneficios con HandiHaler tiotropio en pacientes con EPOC. Hemos llevado a cabo un análisis más detallado de los pacientes con insuficiencia renal. Los resultados fueron presentados en el Congreso de la European Respiratory Anual de la Sociedad de 2014. 31 La seguridad de tiotropio se analizó en ensayos en los que el aclaramiento de creatinina se informó al inicio del estudio. RR incidencia de AA, AAG y FAE con HandiHaler tiotropio 52). Los resultados presentados aquí apoyan el análisis de seguridad 2009, 26 que mostró una reducción del riesgo de acontecimientos adversos generales, los AAG y FAE con ensayos de tiotropio Handihaler). Los resultados de esta revisión de seguridad apoyan los hallazgos recientes de la mayor ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos realizado hasta la fecha en la EPOC, la participación de 17.135 pacientes tienen perfiles de seguridad iguales. Los resultados de nuestro análisis de contraste con los análisis retrospectivos con respecto a eventos CV y ​​anticolinérgicos inhalados, lo que sugiere que las muertes CV se incrementaron con anticolinérgico inhalado, en particular, con ipratropio. 33, 34 Limitaciones a estos metanálisis se han descrito anteriormente, 24 e incluyen un diseño inadecuado debido a la falta de datos, errores en la identificación del artículo y extracción de datos, así como una estimación incorrecta de la supresión de prueba diferencial. Un desequilibrio de la mortalidad se observó con los ensayos de tiotropio Respimat (todos los ensayos controlados con placebo disponibles hasta la fecha). El elevado número de pacientes y pacientes-año de exposición a tiotropio incluido en nuestra opinión, y especialmente el uso de datos de pacientes individuales, asegura la solidez del análisis. Aunque la mayoría, doble ciego, ensayos clínicos prospectivos aleatorizados con HandiHaler tiotropio se llevaron a cabo en una forma abierta, para la que los datos a nivel del paciente no estaban disponibles. 39, 40 combinación de los datos clínicos en los meta-análisis incluye limitaciones tales como las diferencias en las poblaciones del ensayo, el diseño del ensayo, y la presentación de informes de diagnóstico médico. Sin embargo, la presente revisión de seguridad reduce estas limitaciones mediante el análisis de los datos a nivel del paciente y controlar las diferencias en la exposición entre los grupos de tratamiento, por lo tanto, reducir el sesgo y la confusión. Además, el análisis de datos a nivel de paciente también permite agrupación de AA, como SMQs, extremos fotovoltaicos, y los análisis de subgrupos definidos por los posibles factores de riesgo. Los problemas potenciales en los estudios que combinan han reducido al mínimo debido a que los ensayos se llevaron a cabo utilizando criterios coherentes de inclusión y exclusión, los mismos criterios diagnósticos y enfoques casi idéntica a la recogida de datos. Una posible limitación puede surgir de la exactitud de las causas de muerte reportadas por los investigadores, ya que sólo unos pocos ensayos tenían un comité de adjudicación (estudios de 205.235 y 205.372). Sin embargo, para mantener la coherencia con la captura de datos para AA, AAG, y otros ensayos, se utilizaron las causas notificados por el investigador para el análisis combinado en lugar de los términos adjudicadas desde el comité de criterios de valoración clínica. En nuestro análisis, una cierta exposición HandiHaler al tiotropio, proporciona un conjunto de datos robusta. En resumen, el presente análisis describe los datos de seguridad agrupados de tiotropio juicio HandiHaler, que ambos tienen un perfil semejante de seguridad, y en vista de su eficacia establecida en términos de broncodilatación, reducción de las exacerbaciones y mejora en la CVRS, los médicos pueden considerar tiotropio, ya sea en la formulación dependiendo de la disponibilidad y su preferencia o la del paciente. Los autores desean agradecer al Dr. Inge Leimer y el Dr. Katrin Kupas por su ayuda en el análisis estadístico. asistencia escritura fue proporcionado por Sarah J Petit y Natalie Dennis de PAREXEL, financiado conjuntamente por Boehringer Ingelheim y Pfizer. El resumen de este documento fue presentado en la Sociedad Torácica Americana Conferencia Internacional 2014, como una presentación de carteles con los resultados provisionales. El cartel http://www. atsjournals. org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2014.189.1MeetingAbstracts. A5973. El papel real, sin embargo, nunca ha sido publicada. DMGH, RD, DT, y CH participaron en el diseño del estudio AM participó en la recopilación de datos y análisis de datos. Todos los autores contribuyeron a la redacción y la revisión crítica del papel, le dio la aprobación final de la versión para ser publicada, y de acuerdo a ser responsables de todos los aspectos de la obra. El Dr. David MG Halpin ha recibido honorarios personales de Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, Intermune, Novartis y Pfizer, y el apoyo financiero de Boehringer Ingelheim y Novartis. El Dr. Ronald Dahl ha recibido honorarios de consultoría, honorarios por conferencias y apoyo financiero de Boehringer Ingelheim y Novartis. Dr. Chistoph Hallmann y el Dr. Achim Mueller son empleados de Boehringer Ingelheim. El Dr. Donald Tashkin ha recibido subvenciones o cuotas personales de consultoría, hablar o actuar en la junta consultiva de Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Bosque, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Sunovion, y Theravance. Los autores informan de ningún otro conflicto de interés en este trabajo.